2月1日，山东大学于晓教授团队和孙金鹏教授团队在Cell bolism（中科院1区，IF：27.28）在线发表了题为“Autonomous sensing of the insulin peptide by an olfactory G protein-coupled receptor modulates glucose bolism”的研究论文。基础医学院博士研究生程杰、杨照研究员、博士研究生葛晓燕为共同第一作者，孙金鹏教授、于晓教授为共同通讯作者，本项研究工作得到了吉林大学顾景凯教授的大力支持，山东大学为第一完成单位。

 胰岛β细胞在血糖稳态维持中发挥着核心作用。人的身体每天需要产生大量胰岛素，胰岛产生胰岛素时像一个时刻在燃烧的工厂。人体胰岛β细胞是体内负担最重的组织之一，尤其是在肥胖或糖尿病等病理状态下，经常因为负担过重而发生凋亡或者退分化。在胰岛素生物学和葡萄糖代谢研究中，胰岛β细胞是否可以自主检查胰岛素和相关肽产物的质量和数量来控制自己工厂的燃烧速度，以及这种检查如何控制胰岛稳态在很大程度上仍未得到解答。最近研究发现，除了功能完整的胰岛素外，折叠不好的变性的胰岛素（retired insulin）以及不完整的胰岛素多肽也会通过囊泡包装，并和胰岛素一起分泌到血液中，以响应血浆葡萄糖水平的升高。最近的研究表明，源自这些变性胰岛素的胰岛素肽与1型和2型糖尿病高度相关。而对于β细胞是否可以直接感知变性胰岛素或异常胰岛素多肽的分泌及其具体的对胰岛稳态和糖代谢稳态调控的作用，目前尚不清楚。

 本项研究首次鉴定了胰岛β细胞上嗅觉受体Olfr109可以作为质检蛋白，早期识别胰岛素肽及失活胰岛降低胰岛素分泌从而避免产生更多的抗原短肽；同时激活Olfr109还会促进胰岛驻留巨噬细胞的增殖进一步损害胰岛稳态（如图）。研究团队解析了OLFR109和配体insB:9-23的相互作用模式，并开发了靶向OLFR109的拮抗剂，能够显著改善糖尿病和肥胖症小鼠血糖代谢，具有重要的转化应用价值。

 于晓教授课题组长期聚焦于胰岛稳态的作用及调节机制，阐明了跨膜信号转导对胰岛β细胞分泌功能及胰岛稳态的精确调控机制，包括GPCR下游偏好性信号途径和第二信使的信号时序等；揭示了胰岛中δ-β细胞环路在胰岛稳态维持中的重要作用；开发了选择性调节G蛋白偶联受体和PEST磷酸酶亚家族活力来对胰岛稳态失衡发展新的干预策略等。

 孙金鹏教授课题组长期从事膜受体G蛋白偶联受体（GPCR）的相关研究，聚焦于GPCR功能多样性的细胞机制以及针对GPCR的药物发展，发现了GPR97是糖皮质激素的膜受体，介导糖皮质激素的快速信号转导，并首次发现血管紧张素受体的内源性别构调节因子COMP及高同半胱氨酸可以直接激活AT1R等；创新性地提出了GPCR磷酸化编码的“笛子模型”，多聚脯氨酸码头分选及别构建调控理论；阐明了多个GPCR对胰岛功能、糖代谢和体外组织再造的调控作用，为进一步靶向GPCR偏向性信号途径的药物设计提供了指导；阐明了快乐激素多巴胺受体以及肝肠轴枢纽胆汁酸受体识别其内源性配体，及偏好性信号转导的结构基础以及痒觉感知的分子机制等。

 原文链接：https://www.cell.com/cell-bolism/fulltext/S1550-4131(21)00686-0

供稿单位  |  基础医学院    

作者  |  程杰    

编辑  |  栾奕文